Resumen día científico reunión Syngap Research Fund 2023

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El Dr. Andres Jiménez-Gómez es actualmente el director del Programa de Discapacidades del Neurodesarrollo en Joe DiMaggio Children’s Hospital, con capacitación y experiencia en discapacidades del neurodesarrollo (certificada por la junta en 2021), neurología infantil (certificada por la junta en 2019) y pediatría y salud global. Su práctica clínica abarca la atención de por vida de personas con diferentes trastornos del neurodesarrollo. Mis intereses e investigaciones particulares radican en las condiciones neurogenéticas y la integración mente-cuerpo, así como en la atención y la educación en condiciones de desarrollo y discapacidad en los países de ingresos bajos y medianos.

Vídeo familiar introductorio
Patrocinadores de la Conferencia SYNGAP1 2023: ¡Gracias!

Este es un resumen amplio de lo discutido durante el día 1 de la reunión de Syngap Research Fund visto desde la perspectiva médico-científica con el fin de informar, de manera simplificada y grosso modo, a las familias y la comunidad iberoamericana. No es un resumen exhaustivo, y las conferencias estarán disponibles y serán de utilidad para mayor detalle; sin embargo, se intenta tener en cuenta los aspectos más fundamentales para familias, cuidadores, e industria a nivel regional. Este resumen va acompañado de comentario a título personal, incluido en itálica, para su consideración. (Aquí hay un enlace para ver el conjunto completo de videos y presentaciones de diapositivas disponibles.)

Sesión 1: “Grandes Hallazgos”

Esta sesión combinó perspectivas clínicas (Profesora Ingrid Scheffer), y científicas en tratamiento (Profesor Janos Zempleni) y entendimiento básico de Syngap1 (Dr. Helen Willsey). 

Un aspecto clínico fundamental a tener en cuenta, más allá de Syngap1, es que 1 de cada 591 niños tienen una Encefalopatía Epiléptica y del Desarrollo (EED), el grupo amplio de condiciones en el que Syngap1 cae. Esto es una oportunidad de colaborar- si bien individualmente cada condición es una “enfermedad rara”, al unificar números la posibilidad de visibilidad y colaboración es mayor a la suma de las partes.

Habría que tener en cuenta, sin embargo, que no todas las EED tienen presentaciones similares. Algunas tienen evidentes riesgos severos (ejemplo muerte súbita en Dravet) que no comparte Syngap1; sin embargo acá emerge la idea de que en muchas de las EED, las preocupaciones por las convulsiones toman, ante el paso del tiempo, un nivel menor de prioridad para los cuidadores, vs. necesidades en desarrollo y conducta. Acá existe un gran vacío de investigación apenas ahora documentándose y delegado al enfoque “conductista” (“behaviorist”) anglosajón, que está lejos de ser perfecto. Existe una gran oportunidad de explorar esto en un medio cultural distinto y generar de allí posibles intervenciones.

I. Scheffer, 2023

En lo científico, dos grandes puntos a anotar:

-Primero, existen crecientes cadenas de intervenciones posibles que, aunque están en estudios iniciales y preclínicos (modelos animales, por ejemplo), son prometedores en cuanto a mecanismo de desarrollo y administración. El ejemplo dado es “exosomas de leche”, un posible vehículo para llevar terapias directamente al cerebro luego de administración por spray nasal. Esto está en estudios muy tempranos, pero es interesante ver mecanismos que tienen un potencial de desarrollarse más económica y ampliamente, y es esperanzador ver que la administración por vía nasal podría ser una vía efectiva y segura. Faltan años, sin embargo.

J Zempleni, 2023

-Segundo, Syngap1 no es solo sinapsis, y un importante punto observado en un modelo ¡de ranas!, es que se expresa altamente en cilias, unos pequeños cepillos que tienen muchas células en la superficie y pueden servir para hacer barrido (movimiento, como al ayudarnos a toser o para tránsito intestinal), o para comunicación entre células. Esto importa, puesto que sabemos que Syngap1 no es solo convulsiones y desarrollo, y puede que existan otros mecanismos- y con ello, posibles tratamientos- a otros síntomas como gastrointestinales. También importa a la hora del tratamiento, para visualizar posibles efectos que no incluyen el funcionamiento del cerebro.

H. Willsey, 2023

Sesión 2: “Reutilización de Medicamentos”

Esta sesión fue un poco más controversial. Existe gran interés en buscar reutilizar diferentes moléculas ya existentes para “acortar” la vía a tratamientos. Sin embargo, encontrar los adecuados, comprobar su utilidad rigurosamente, es un reto

Lo fundamental sobre las primeras dos presentaciones del Dr. Chris Moxham (Rarebase PBC) y Dr. Clement Chow (University of Utah) es que existen diferentes maneras de identificar si un medicamento posiblemente impactaría el funcionamiento de Syngap1, que tienen diferencias en su efectividad y costo. Por un lado, sistemas complejos a partir de modelos de células pluripotenciales (“células madre”) generadas en laboratorio, con asistencia de inteligencia artificial; por otro lado, utilizar la mosca de la fruta (Drosophila), un organismo simple y fácil de recrear para observar posible impacto con ciertos “marcadores” de resultado (en este caso, ¡el tamaño del ojo de la mosca!). Cada uno de estos tiene pros y contras. Lo fundamental a entender es que son “screening”, o tamizaje amplio, de moléculas. Algún impacto “positivo” no se sabe si es pequeño o grande, y como traduciría a pacientes en el futuro. Ayuda a enfocar la investigación sobre medicamentos existentes y medicamentos huérfanos, pero no necesariamente arroja un resultado para llevar a la clínica inmediatamente

C. Moxham, 2023
C. Chow, 2023

El Dr. Zach Grinspan (Weill Cornell Medicine) presentó un ejemplo de esta reutilización en un medicamento utilizado en ciertos errores innatos del metabolismo, 4 fenilbutirato, en un grupo pequeño de pacientes con STXBP1 y SLC6A1 (dos otras EED). Se entiende su perfil de seguridad, pero no se entiende su mecanismo de acción y se encuentra que produce cierta mejoría de convulsiones en SLC6A1 pero no en STXBP1. Parte de la controversia parte del desconocimiento de su mecanismo de acción, así como de su alto costo en ausencia de un estudio tipo ensayo clínico ciego aleatorizado (el estándar de evidencia). Esto fue el importante argumento de la Dra. Scheffer, a la vista del costo (800 mil USD anuales por paciente); y esto contrasta entonces, con un importante argumento dado desde la industria emergente: ¿Quién se interesará en financiar dicha investigación en un medicamento ya comercializado, si no va a producir posible beneficio a la industria per se? Es un dilema ético, sin embargo no está de más recordar que recientes moléculas como fenfluramina eran en sí medicamentos huérfanos ahora rodeados de gran interés, en puntual, para un síntoma de las EED: la epilepsia.

Sesión 3: “Entendiendo SYNGAP1”

Esta sesión fue una combinación de información reiterativa sobre algunos aspectos antes discutidos en el 2º congreso en español en Septiembre de este año (ejemplo: charla del Dr. Marcelo Coba sobre modelos de iPSC-células madre), así como algunos aspectos interesantes respecto a la función no-sináptica pero aún cerebral/neuronal de Syngap1 (Dra. Marcella Britelle), y algunos aspectos de modelos computacionales sobre el funcionamiento de la proteína (Drs. Michael Courtney y Pekka Postila). Aunque esta información es interesante y provocativa, la relevancia clínica en este momento es baja- es decir, no es de gran impacto para el manejo que ofrecemos ni- en mi opinión- de gran utilidad en este momento para las familias. 

La charla más aplicable y que quizás augura un cambio del modelo de manejo provino de la Dra. Gemma Carvill (Northwestern University)respecto a la evaluación de las variantes tipo missense inciertas (VUS) en Syngap1, y un posible modelo computacional para estimar si son, efectivamente, causales de la condición/síntomas.  Este modelo es interesante porque a nivel clínico cada vez encontramos más VUS y no sabemos qué hacer con ellas. En parte, creo que esto ha incrementado porque a la hora de hacer una “lectura” de una muestra genética, el laboratorio debe comprender bien los síntomas de una persona. Si los médicos no aportamos la información completa, el laboratorio simplemente dice que existe allí un cambio, pero no sabe si existen o no síntomas suficientes para creer que ese cambio pueda causar síntomas. Entonces, usar modelos donde se tome información completa de otros, y se observe cambios posibles a la proteína que sugieran que deja de funcionar, ayuda mucho si se pudiese usar como un “automático” desde laboratorio o en clínica. Aun así, creo que podríamos mejorar significativamente esta avalancha de VUS siendo rigurosos en la información presentada. El modelo en sí es parecido a modelos existentes para condiciones sin resolver como lo es el Undiagnosed Diseases Network (UDN), pero enfocado a VUS en EED.

G Carvill, 2023
G Carvill, 2023

Sesión 4: “Estrategias Terapéuticas”

Esta sesión fue excelente y reiterativa, aunque un poco avanzada. El interés general era informar sobre diversos mecanismos trabajados desde distintos laboratorios (Praxis, Stoke, Tevard) para aumentar el funcionamiento de la proteína Syngap1 a lo largo de diversos pasos en su producción. Es importante anotar que tanto la Dra. Isabel Aznarez (Stoke) como Daniel Fischer (Tevard), presentaron también esta información en el 2º congreso en español Syngap1 en septiembre, y está disponible online. Si tomamos en cuenta que, un esquema muy básico de fabricación de proteína en la célula es:

A diagram of a structure

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-Oligonucleótidos antisentido (ASO), básicamente un pedazo de una secuencia parecida al ARN que se liga con el ARN mensajero (ARNm) para afectar el nivel en el cual este produce proteína: ejemplos de TANGO-ASO (TANGO es la tecnología con la que están creando los ASO) y de Praxis (Prax-090)

-ARNt supresores, que intentan “suprimir” el punto de error en la translación para permitir que se produzca la proteína correcta. 

En todos casos, son tecnologías prometedoras que hablan del gran avance científico. Es posible que tengamos ensayos clínicos en un futuro cercano para Syngap1: PRAX-090 pareciera ser uno de ellos. Sin embargo, este proceso va a llevar un tiempo en que se apruebe su ensayo en humanos, se definan mecanismos de administración (cómo llevar el ASO o el ARNt supresor al cerebro), etc. 

I. Aznarez, 2023

Sesión 5: “Preparación para Ensayos Clínicos”

Predominantemente una sesión discutiendo el avance en fenotipado (descripción clínica completa) y evolución sobre el tiempo de pacientes Syngap1 que se lleva a cabo en los laboratorios de Boston (el grupo de los doctores Sahin and Poduri) y Filadelfia (el grupo del Dr. Helbig). Una discusión intensa y extensa de diferentes combinaciones de análisis de datos en medida computacional, el uso de rasgos de inteligencia artificial, entre otros, para intentar identificar patrones a largo plazo en pacientes con Syngap1 y otras EED. Un punto de gran valor, la observación de los tres grupos- Boston, filadelfia, Cornell- respecto a otros síntomas importantes, sobre todo para las familias, en cuanto a desarrollo, conducta, bienestar emocional, síntomas gastrointestinales, sueño, etc. 

En esta sesión se identifica el gran valor de las familias y el entender su participación. Identificar aspectos importantes y relevantes quiere decir que tenemos metas para tratamientos paliativos (síntomas) y curativos (causa de base). Es por eso que es tan importante la participación en estudios “de historia natural”, de “fenotipado profundo”, etc. Es importantísimo tener en cuenta que por la urgencia, un estudio de historia natural (seguir a lo largo del tiempo a los pacientes a ver qué les sucede) no es muy factible; por eso, familias con hijos de diferentes edades aportan tanto para entender la “evolución” de la condición no solo en un individuo, y aportan “endpoints”- aquellos posibles marcadores de la enfermedad que nos dejan a futuro saber qué es lo que un tratamiento impacta.

K. Wiltrout, 2023
K. Cunnane, 2023
J. McKee & S Pierce, 2023

Sesión 6: “Medidas Cuantitativas para Resultados Clínicos

(Anoto de antemano que me ausenté para esta sesión. Sin embargo, tuve la plácida oportunidad de charlar hace un par de meses con el Dr. Thomas Frazier y ver varias presentaciones sobre Orca para Angelman, Shank3 y otros, así como utilizar el maravilloso resumen de Marta Dahiya). 

Una sesión buscando medidas cuantitativas que los reguladores, los investigadores, y la industria buscan, para saber si un tratamiento en potencia funciona o no. Diferentes medidas que se han venido desarrollando se discuten. Algunas más clínicamente definidas (observar conductas), otras basadas en trazados de electroencefalografía. 

Primero, medidas de conducta a través de video para seguimiento ocular (Dr. Frazier) que se puede hacer remotamente, y fundamentada sobre una serie de cuestionarios sobre conducta. Esto busca entender tanto el perfil conductual (subjetivo, cómo lo ven las familias) como un marcador objetivo (video- rastreo ocular) para buscar establecer cómo es de base la condición y cómo podría cambiar con los tratamientos

Segundo, medidas de estudio de comunicación. Entendiendo que pacientes con trastornos de comunicación severos, como puede suceder en Syngap1, no pueden ser bien estudiados con herramientas actuales, el desarrollo de Orca ha buscado que a través de una serie de medidas exhaustivas encontremos patrones que permitan definir y clasificar el nivel de comunicación (verbal, no verbal, conductual, etc) y servir de marcadores de efecto de tratamiento. 

En cuanto a electroencefalografía, el detalle (más allá de lo que utilizamos actualmente en clínica), puede enseñarnos sobre posibles patrones “típicos” de Syngap1 y otras EED, y el posible impacto de tratamientos para modificar/alterar estos patrones anómalos. Alimentar computadoras de inteligencia artificial con estos trazados permite hallar dichos patrones, y utilizarlos para definir el impacto de tratamiento con medidas muy objetivas (que no dependen de la interpretación subjetiva de un familiar o un cuidador, por ejemplo). 

Este es un campo prometedor en el cual tenemos una grandísima posibilidad de participar. Herramientas como Orca existen ya en español, y podemos empezar a considerar cómo emplearlas en la clínica para tener un estado “de base” de nuestros pacientes. Con el Dr. Frazier planeamos hacerlo similarmente para su herramienta. Sin embargo, esto todo lleva entrenamiento. Tenemos que ejercer cierta “presión” para que se tenga en cuenta a la comunidad y alejarnos de este modelo etnocéntrico de algunos estudios. Ahí está el poder de SRF-LatAm, Syngap Argentina, Syngap España, etc.